Maladie de Charcot : de nouveaux traitements bientôt sur le marché ?

C’est une maladie terrible, entraînant une paralysie progressive, puis complète, et conduisant en quelques années à la mort, le plus souvent par insuffisance respiratoire. Les patients atteints de la maladie de Charcot (ou sclérose latérale amyotrophique) perdent progressivement leur autonomie, jusqu’aux moindres gestes de la vie quotidienne, pour finir prisonniers dans leur propre corps. Ils ne peuvent plus marcher, parler, manger… Et quand les neurones qui contrôlent les muscles involontaires de la respiration sont trop affectés, ils ne peuvent plus respirer.

La sclérose latérale amyotrophique  (SLA) est une maladie neurodégénérative des motoneurones, ces « neurones moteurs » qui commandent les muscles, situés dans le cerveau, le tronc cérébral et la moelle épinière. C’est la dégénérescence de ces cellules nerveuses qui provoque l’atrophie musculaire et finalement la paralysie. Se déclarant à l’âge adulte, le plus souvent entre 50 et 70 ans, cette pathologie reste à ce jour incurable(1).

Maladie de Charcot – Un seul traitement à l’efficacité limitée

On estime que plus de 200.000 personnes dans le monde vivent aujourd’hui avec la SLA. La prévalence de la maladie dans les pays occidentaux est relativement uniforme : elle touche 6 personnes sur 100.000, ce qui correspond à environ 30.000 cas en Europe et 20.000 aux États-Unis. Dans ces deux grandes régions du monde, plus de 16.000 nouveaux cas sont déclarés chaque année.
La Chine, le Japon et la Corée totaliseraient de leur côté environ 50.000 cas. En France, ce sont quelque 8.000 personnes qui sont atteintes et 800 nouveaux cas qui sont diagnostiqués chaque année… Ce qui en fait la moins rare des maladies rares.

Le célèbre physicien Stephen Hawking était atteint de la sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot © Koca Vehbi / Shutterstock

Une fois la maladie de Charcot diagnostiquée, les patients survivent en moyenne trois à cinq ans. Près de 90 % décèdent dans les dix ans. La mortalité mondiale est estimée à 30.000 personnes par an.

L’origine de la maladie est inconnue dans 90 % des cas : on a alors à faire à une SLA dite « sporadique ». Dans un peu moins de 10 % des cas, la SLA est qualifiée de « familiale » car au moins deux membres de la famille sont également atteints. Ces derniers cas sont dus à différentes mutations génétiques transmises par l’hérédité.
Plus de 25 gènes ont ainsi été identifiés, couvrant environ 60 % des cas de SLA familiale. Mais les chercheurs ont également identifié des mutations dans certains cas de SLA sporadique et pensent que la génétique est un facteur important dans cette forme de la maladie(2).

Depuis 25 ans, même si des progrès ont été accomplis pour améliorer le confort des malades (radiothérapie, masques de ventilation, orthophonie, kinésithérapie, etc.), les patients, leurs proches et la communauté médicale vivent toujours, depuis 1995, avec un seul traitement, le riluzole, qui ne fait que prolonger la vie des patients de quelques mois.
Il n’existe actuellement aucun médicament capable de stopper ou de ralentir significativement la progression de la maladie, ni d’apporter une aide dans les fonctions respiratoire et musculaire. Une situation qui crée un besoin important non satisfait et une grande attente au sein de la communauté SLA(3).

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Les recherches continuent pour venir en aide aux patients atteints par la sclérose latérale amyotrophique

Au cours des 20 dernières années, plus de 60 molécules ont été étudiées comme traitement possible de la SLA. Mais malgré d’importants efforts de recherche et toutes les connaissances scientifiques accumulées sur la maladie, aucun n’a réussi jusqu’ici à démontrer une efficacité clinique dans les essais chez les humains(4). Aujourd’hui, plusieurs signes laissent espérer la fin de ce désert thérapeutique. Certains laboratoires semblent en effet proches de trouver de nouvelles solutions.

Biogen vise les mutations génétiques

Parmi les mutations génétiques contribuant à la maladie, les plus étudiées concernent le gène SOD1 (superoxyde dismutase 1), identifié en 1993. Elles représentent environ 20 % des cas de SLA familiale et 5 % des formes sporadiques de la maladie.
Les mutations du gène C9orf72, découvertes en 2011, sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA – entre 25 % et 40 % des cas de SLA « familiale » et 7 % des cas de SLA « sporadique ».

Le laboratoire américain Biogen a justement choisi, dans un premier temps, de cibler en priorité ces mutations génétiques, responsables de certains sous-types de la SLA familiale. C’est le cas en particulier du traitement expérimental Tofersen, un oligonucléotide antisens testé contre les cas de SLA liés à une mutation du gène SOD1. Après avoir dévoilé les résultats de l’analyse intermédiaire de l’essai clinique de phase 1/2 en mai 2019, Biogen a démarré l’essai de phase 3(5).

Selon les premiers résultats, on a pu constater une diminution notable de la présence de protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien, ainsi qu’une tendance au ralentissement de l’affaiblissement des fonctions respiratoire et musculaire chez les patients ayant reçu 100 mg de Tofersen durant trois mois.
Ces résultats encourageants demandent maintenant à être consolidés par des tests d’efficacité et d’innocuité auprès d’une population plus large et sur un temps plus long.

Dans une lettre adressée à la communauté SLA et publiée en février 2019 par la Muscular Dystrophy Association, Biogen explique qu’il teste également un nouveau traitement (BIIB078) ciblant la SLA liée au gène C9orf72, actuellement en essai clinique de phase 1.

AB Sciences tout proche d’un nouveau médicament ?

Un autre candidat médicament particulièrement prometteur, visant, lui, à traiter toutes les formes de SLA, familiales ou sporadiques, vient de franchir avec succès la dernière phase des essais cliniques de phase 3. Il s’agit du Masitinib, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase développé par la biotech française AB Science.

En mars 2017, un article intitulé « Revue des essais cliniques sur la SLA : 20 ans d’échec. Sommes-nous plus près d’enregistrer un nouveau traitement ? » a été publié dans la prestigieuse revue scientifique Frontiers in Aging Neuroscience(4), suite au succès de l’analyse intérimaire de l’étude de phase 3 du Masitinib, une étape alors considérée par les auteurs comme « un premier jalon important sur la voie d’une approbation potentielle sur les marchés américain et européen ».

La revue Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration a publié en juillet 2019 les résultats de l’étude clinique de phase 2/3 du Masitinib dans la SLA. Des résultats positifs et validés par des pairs(6). Cette étude a été menée sur un échantillon représentant environ 85 % des patients atteints de SLA. Elle a confirmé qu’administré par voie orale (4,5 mg/kg/jour) en association avec le Riluzole durant 48 semaines, le Masitinib apportait un bénéfice significatif pour les patients.

La structure moléculaire du Riluzole © StudioMolekuul

En comparaison avec l’administration du seul Riluzole, le Masitinib a ralenti de 27 % la diminution du score fonctionnel des patients, de 29 % la détérioration de la qualité de vie et de 22 % la dégradation de la fonction respiratoire. La tolérance du traitement a été jugée acceptable.

Depuis plusieurs années, des recherches menées par l’Institut Pasteur de Montevideo, l’Université d’Alabama à Birmingham, l’Université de l’Oregon et l’Institut Imagine de Paris – et dont les différents résultats ont été publiés dans des revues scientifiques de premier plan(7)(8)(9) – ont mis en évidence plusieurs mécanismes d’action du Masitinib dans la SLA.
On sait depuis quelques années que par l’inhibition d’un nombre limité de kinases, le Masitinib cible efficacement des mécanismes pathologiques indépendants dans différents types de cellules du cerveau et de la moelle épinière, notamment la microglie et les mastocytes délétères.
Les chercheurs ont montré récemment que grâce à son action inhibitrice sur certaines voies de signalisation, le Masitinib était capable de moduler la fonction de quatre types de cellules impliquées dans l’inflammation neurogène liée à la SLA : les macrophages, les neutrophiles, les cellules de Schwann et les mastocytes.

Grâce à son effet inhibiteur sur l’activation du processus inflammatoire, le Masitinib exerce un effet neuroprotecteur sur le système nerveux périphérique, diminuant le taux de progression de la maladie et la détérioration de la fonction motrice. Une avancée thérapeutique dont les patients devraient pouvoir bénéficier, dès que le traitement aura été autorisé, et qui pourrait permettre à AB Science d’être le premier à combler ce besoin non satisfait.

Illustration bannière : Des avancées prometteuses dans le traitement de la maladie de Charcot – © Billion Photos